Burton, Gerardo
Doctor en Ciencias Químicas
Desde el punto de vista evolutivo, los receptores nucleares de oxiesteroles y ácidos biliares se encuentran entre los miembros más antiguos de la superfamilia de receptores nucleares activados por ligandos, con homólogos que pueden encontrarse hasta en los invertebrados más primitivos. En el complejo esquema de caminos metabólicos de la fisiología de los metazoos, estos receptores nucleares actúan como sensores y juegan un rol clave en la absorción y acumulación de nutrientes ricos en energía así como en la protección frente a componentes tóxicos de la dieta. Nuestro proyecto de investigación se centra en los receptores X de hígado (LXR) que regulan la homeostasis de esteroles, el receptor X de farnesoides (FXR) que regula la homeostasis de ácidos biliares y el homólogo DAF-12 presente en nematodos, que regula el ciclo de vida del animal según las condiciones ambientales. Estos receptores tienen en común, además de ser activados por derivados oxidados del colesterol, el presentar una alta flexibilidad en el bolsillo de unión del ligando que les permite adaptarse a diferentes tipos de ligandos. Debido al rol central que tienen en la homeostasis de lípidos estos receptores están relacionados con enfermedades como la diabetes, la ateroesclerosis y otras enfermedades cardiovasculares y neurodegenerativas. Tomando como base la estructura de los esteroides y esteroles naturales que son ligandos de los receptores DAF-12, FXR y LXR, combinadas con características estructurales específicas de los dominios de unión de ligando de estos receptores, en nuestro grupo de investigación se sintetizan análogos con ciclos adicionales en el núcleo esteroidal, que confieran orientaciones específicas a aceptores y dadores de puentes de hidrógeno y grupos lipofílicos. De ese modo se busca favorecer o bloquear la interacción de esos grupos con residuos específicos del bolsillo de unión. Las interacciones receptor-ligando y de los complejos receptor-ligando con péptidos coactivadores y corepresores se estudian por una combinación de métodos experimentales (dicroísmo circular, fluorescencia, etc) y simulaciones in silico mediante dinámica molecular.
From an evolutionary point of view, oxysterol and bile acids nuclear receptors are among the oldest members of the ligand activated nuclear receptor superfamily with homologs that may be found even in the most primitive invertebrates. In the complex scheme of metabolic pathways in metazoan physiology, these nuclear receptors act as sensors and play a key role in the absorption and accumulation of nutrients and protection against toxic components of the diet. Our research project refers to the liver X receptors (LXR) that regulate sterol homeostasis, the farnesoid X receptor (FXR) that regulates bile acid homeostasis and the homolog DAF-12 present in nematodes that regulates the animal life cycle according to the environmental conditions. Besides being activated by oxidized metabolites of cholesterol, these receptors have in common a flexible ligand binding pocket that allows them to adapt to different kinds of ligands. Due to their central role in lipid homeostasis these receptors are related to diseases such as diabetes, atherosclerosis and other cardiovascular and neurodegenerative diseases. Starting from the structure of natural steroids and sterols, ligands of DAF-12, FXR and LXR, combined with specific structural characteristics of their ligand binding domains, in our research group we synthesize analogs with additional rings on the steroid nucleus, that confer specific orientations to hydrogen bond donors and acceptors and to lipophilic groups. In this way we seek to favor or block the interaction of these groups with specific residues in the ligand binding pocket. The ligand-receptor interactions and those of ligand-receptor complexes with coactivator and corepressor peptides are studied by a combination of experimental methods (circular dicroism, fluorescence) and in silico simulations using molecular dynamics.
